secretine

Secretine … relatie tussen darmen en hersenen?

Autism Research Institute, San Diego, CA
Repligen Corporation, Needham, MA
NBC Dateline, National Broadcasting Corporation, New York, NY

Bron: A.S.K. Review jaargang 2 nummer 4, mei 1999
NVA startpagina


 

Dit artikel is destijds met toestemming van de Stichting A.S.K. (Academie van Spelenderwijs leren voor Kinderen met autisme) overgenomen uit de A.S.K. Review. De stichting A.S.K. is inmiddels echter opgehouden te bestaan. De inhoud is derhalve geheel buiten verantwoordelijkheid van de NVA.

Omdat secretine een spijsverteringshormoon is, heeft men het oorspronkelijk niet gezien als een behandelingsstof voor autisme, hoewel bij autistische kinderen problemen met de spijsvertering, zoals chronische diaree veel voorkomen. Wij begrijpen het mechanisme waardoor secretine misschien werkzaam is bij autistische patiënten, niet helemaal. Maar de verbeteringen wat betreft spijsvertering en cognitieve prestaties die bij veel autistische kinderen wordt opgemerkt, geeft een relatie aan tussen de darmen en de hersenen, een connectie die bevestigd wordt door een eerste wetenschappelijk bewijs.

Een intrigerende, ongeteste, nieuwe therapie wordt verwelkomd als een doorbraak die de stilte van het autisme zou kunnen verstoren. Secretine is een hormoon dat van nature in de pancreas voorkomt, dat er toe bijdraagt om de spijsvertering te bevorderen. Secretine schijnt bijvoorbeeld invloed te hebben op sommige niveaus van een belangrijk neurotransmitter, genaamd serotonine.

Een behandeling die van het hormoon secretine gebruik maakt, kan voor sommige autistische kinderen een groot resultaat geven. Maar het is even opmerkelijk waar deze therapie vandaan kwam- niet van wetenschappelijke onderzoekers of van de regering, maar van een moeder en een vader die weigerden om de strijd op te geven: Gary en Victoria Beck, de ouders van een autistisch spectrum kind van drie jaar oud dat last had van ernstige ingewandsproblemen. “Wij waren op onze knieën voor een raam,” zegt Gary Beck. “en we omhelsden elkaar en zeiden: “Hoe dan ook, wij zullen het overwinnen”. Ze deden een belofte. Die belofte zou ze op een reis voeren die tientallen doktoren en maanden van frustratie zou inhouden terwijl het met hun zoontje, Parker, steeds slechter ging. Hij vertoonde alle symptomen van autisme – een van de meest schrikwekkende en hopeloze soort diagnose die een ouder kan horen.

Victoria herinnert zich dat de dokter haar wat probeerde te troosten. “Hij legde zijn pen neer, keek mij aan en zei, “Mevrouw Beck, ik zal u iets vertellen. Er gebeuren geen wonderen in deze omstandigheden. Als u naar zoiets zoekt als wonderolie, het is er niet. Verspil dus geen tijd met er een te proberen te vinden.” Dit advies van een arts weerhield Gary en Victoria Beck er niet van te proberen een behandeling te vinden voor het autisme van hun zoon.

Het jongste zoontje, Parker Beck, was een gelukkig, gezond jongetje van twee. Maar vlak na zijn tweede verjaardag hield hij om onverklaarbare redenen op met lachen. “Hij keek ons niet meer aan. Hij wendde zijn blik af,” zegt Victoria Beck. “Hij was geïrriteerd. Hij gooide zijn hoofd achterover en krijste – hij krijste ontzettend hard”. Het leek wel of Parker zijn ouders niet meer hoorde. Hij hield op met praten, sliep niet meer de hele nacht en begon op een vreemde manier rond te tollen. Hoewel de kinderarts zei dat het wel weer over zou gaan, hadden de Becks het gevoel dat er meer aan de hand was.

Het was niet alleen het gedrag van Parker wat de ouders dwars zat, het was vooral zijn gezondheid. Twee jaar had hij voortdurend last van diaree en misselijkheid. In 1996, bijna twee jaar na het begin van zijn ziekte, brachten zij hem naar de Universiteit van Maryland, waar hij een test onderging, een endoscopie om eens te kijken wat er nu eigenlijk met zijn spijsvertering aan de hand was. Uiteindelijk werd er niets gevonden. Het was de zoveelste frustratie – of niet? Een paar dagen later gebeurde er iets volslagen onverwachts- de diaree van Parker hield op en hij sliep voor het eerst in twee jaar de hele nacht door.

Tien dagen na het onderzoek riep Parkers therapeut Victoria bij zich en zei, “Je zou hier eens naar moeten kijken.” En Parker, die geheel niet meer sprak, las ineens de kaartjes hardop en even snel als Victoria ze omhoog kon doen. Dit was het jongetje dat twee jaar niet gepraat had. “Ik hield een plaatje van mijzelf omhoog en hij zei: “Mammie”. En ik hield Gary’s foto op, en hij zei, “Pappa, ” zegt Victoria. “Wij waren stomverbaasd.” Hadden ze hem heel lang geen Pappa horen zeggen? “Nooit,” zegt Gary Beck. “Hij mompelde het zo”n beetje voordat hij zijn spraak verloor, maar nu was het heel duidelijk.”

Voor Victoria en Gary was dit een wonder. Zij hadden hun jongetje terug, dat praatte en luisterde. Maar ze maakten zich zorgen dat dit niet zou blijven. Hoe was deze plotselinge, geweldige verandering gekomen? Was het door een van de onderzoeken in het ziekenhuis? “Wij vroegen in het ziekenhuis ” wat ze hem precies gegeven hadden,” zegt Victoria. “Geef ons een analyse van de narcose. Vertel precies hoe jullie zo”n onderzoek doen?” Samen onderzochten Victoria en Gary over ieder detail van de test. Tenslotte zagen ze dat Parker een kleine dosis van het hormoon secretine gekregen had. (Secretine, dat toegepast wordt bij het diagnosticeren van problemen met de alvleesklier, komt van varkens, maar het lijkt heel erg op wat er in een hormoon zit dat van nature bij mensen voorkomt.) Misschien kwam het wel door de secretine, zei Victoria tegen de doktoren. De ouders hadden het volgende dilemma: secretine is niet goedgekeurd als behandelingsstof (voor autisme), ze hadden dus geen richtlijnen hoe ze het moesten toedienen.

“Ze waren enorm gefascineerd, maar tegelijkertijd geloofden ze het niet,” zei Victoria. “Zo van “Wat een geweldig verhaal, mevrouwtje, maar dat kan het niet zijn? Wij zijn erg blij voor u, Mevrouw Beck, en nu wegwezen”. En wat erger was, nadat ze Parker nog een dosis secretine hadden gegeven, gaf de Universiteit van Maryland hem niets meer. Victoria was bang dat Parker alles zou verliezen wat hij had gewonnen. De reden dat het centrum er niet mee door wilde gaan? “Wel, ze zeiden dat het niet door de overheid was goedgekeurd,” zegt Beck. De overheid had secretine als geneesmiddel, dus ook voor autisme niet geautoriseerd – het mocht alleen gebruikt worden om problemen met de spijsvertering te diagnosticeren en zo was het ook bij Parker toegepast. Het gebruik van secretine voor andere doeleinden komt onder wat genoemd wordt “off-label”gebruik – een grijs gebied, dat vele doktoren maar liever links laten liggen.

“Hoe moeilijk was het om een dokter te vinden die zei, “Okay, ik geloof u. Ik zal wat secretine voorschrijven, dan kunnen wij zien wat er gebeurt?”. “Meer dan een jaar na de endoscopie,” zegt Victoria en benadrukt: “Ik denk dat dit het is dat het leven van ons kind heeft gered. Hij is terug…” En nog zeggen de doctoren, “Wij mogen het niet voorschrijven (als geneesmiddel voor autisme).”

Parker kreeg enige maanden geen secretine meer. Zijn ouders zeggen dat hoewel hij niet achteruit ging, hij stopte met het maken van vorderingen. Het kostte maanden van telefoontjes en internet afspeuren, voordat ze een dokter gevonden hadden die bereid was om Parker weer secretine te geven. En Parker ging vooruit. Het was in die tijd dat ouders van andere autistische kinderen van zijn geweldig herstel hoorden. Er werd heel wat over geschreven door de media, in de V.S. en daarbuiten. Op 19 maart 1999, was de autisme-secretine connectie voorpagina nieuws in de Wall Street Journal. De belangstelling van de media neemt niet af, als je kijkt naar de telefoontjes en de faxberichten die dagelijks komen, zegt Dr. Bernard Rimland, Ph. D., directeur van het Autism Research Institute in San Diego, California.

Hoe is de situatie nu?

“Het nieuws ziet er nog steeds goed uit, wat op zich zelf al nieuws is”, zegt Dr. Rimland. “Wij schatten dat ongeveer 2.500 à 3.000 autistische kinderen (over het algemeen zijn het kinderen–een paar volwassenen) secretine hebben gekregen van misschien 200 à 250 artsen in de V.S. Het merendeel heeft de secretine via een infuus toegediend gekregen, door middel van een intraveneus (IV) injectie, die ongeveer twee minuten tijd neemt. Een paar hebben het via de huid gekregen en een paar anderen zijn behandeld met druppels onder de tong. De gebruikelijke IV dosis is 2 klinische eenheden (CU’s) per kg lichaamsgewicht. Een paar artsen hebben wel 300 infusen gegeven, en velen hebben er meer dan 100 gegeven. Ik weet van verschillende patiënten die negen of meer infusen hebben gekregen. Tot dusver is de aanvankelijke angst dat de patiënt door herhaalde infusen overgevoelig kan worden, en dat daardoor problemen kunnen ontstaan, ongegrond”.

De voorraad?

Het grootste probleem is het ernstige tekort aan secretine dat van varkensweefsel wordt gemaakt. Men denkt dat synthetisch menselijk secretine verschillende voordelen heeft boven het natuurlijke secretine dat van varkens afkomstig is. Enkele laboratoria zijn begonnen het te produceren. Men start binnenkort bij een aantal medische universitaire centra met klinische proeven die het synthetische menselijke secretine vergelijken met dat van een varken en met een placebo. Er is maar een kleine, maar wel een reële mogelijkheid dat een kind beschadigd zou kunnen worden als het afweerstoffen tegen het varkenssecretine opbouwt. Om dit risico uit te sluiten zou het beter zijn om de menselijke vorm van het proteïne te gebruiken dat in laboratoria wordt gemaakt. Als de klinische proeven naar de tevredenheid van de Food and Drug Administration (FDA) voltooid zijn, zal menselijk synthetisch secretine te koop worden aangeboden en dat zal de moeilijkheden van dit moment wat betreft voorraad en prijs aanzienlijk verminderen.

Ook het secretine dat van varkens afkomstig is, is slecht voorradig. Ouders schuimen het Internet af en reizen het hele land door om de kostbare stof te krijgen. Als we aannemen dat de veilige en weldadige effecten door een nieuwe proef wordt aangetoond, zal reguliere productie van het menselijk secretine onder klinische condities vereist zijn om voldoende en veilige voorraad te verzekeren. Bovendien kunnen gecontroleerde klinische proeven, begeleid door uitgebreide maatregelen en vervolgonderzoeken, het optimale schema voor het toedienen van secretine onderzoeken. Veel autistische kinderen profiteren niet volledig van de effecten van secretine vanwege een combinatie van een tekort aan het geneesmiddel en een gebrek aan een op onderzoek gebaseerde kennis wat betreft de juiste dosering.

De doelmatigheid?

Wij blijven zeer positieve verslagen ontvangen van zowel de gezinnen van de autistische kinderen als van de artsen die secretine voorschrijven. Het is moeilijk om een duidelijke schatting te krijgen van welk percentage autistische kinderen en volwassenen er baat bij hebben, maar onze schatting is zo om en de nabij 70 procent. Ouders blijven melding maken van sterk verbeterd oogcontact en belangstelling van het kind voor de omgeving, minder driftaanvallen, beter slapen, een versnelde taalontwikkeling en zindelijk worden, en een aantal andere verbeteringen.

Het artikel uit de Wall Street Journal was over het algemeen zeer positief, hoewel het een ongepubliceerde studie van de neuroloog Michael Chez, M.D., uit Chicago noemde, die vermelde dat hij geen vooruitgang zag door secretine dat hij aan een aantal van zijn patiënten had gegeven. Wij hebben van tientallen artsen vernomen dat zij zeer goede resultaten zien. Het negatieve verslag van Dr. Chez roept dus vragen op. Dr. Chez is bekend door zijn werk met aanvalsstoornissen bij kinderen, dus het is misschien mogelijk dat hij geen goede resultaten heeft gekregen, doordat zijn patiënten last hebben van veel aanvallen en/of medicatie kreeg tegen aanvallen.

Bijwerkingen?

Ongeveer 5 à 10 procent van de kinderen schijnen erger te worden onmiddellijk na het toedienen van secretine gedurende een paar dagen, of in een paar voorbeelden, tot een paar weken daarna. De bijwerkingen zijn hyperactiviteit en in een paar gevallen agressiviteit.

Hoewel de meldingen van hyperactiviteit en soms agressie niet veel voorkomen, zijn ze wel wat zorgelijk. We moeten ons echter voor de geest halen dat deze problemen bij autistische kinderen veel voorkomen en ook gebeurd zouden kunnen zijn als het kind geen secretine had gekregen.

Er zijn artsen die aarzelen om secretine voor te schrijven aan kinderen die een geschiedenis van aanvallen hebben of die daar medicijnen tegen ontvangen, uit angst, al dan niet gerechtvaardigd, dat secretine een tegengestelde uitwerking op zulke kinderen zou kunnen hebben. Een kind kreeg een aanval terwijl de secretine werd toegediend, maar na onderzoek bleek dat secretine waarschijnlijk niet de oorzaak van de aanval was. In de familie van het kind kwamen veel gevallen hiervan voor, bovendien had het kind toch al een abnormaal EEG. Het kind verzette zich hevig tegen het infuus en de stress hierdoor heeft misschien wel de aanval veroorzaakt.

Veel gestelde vragen over Secretine en Autisme

Wat is autisme?

Autisme is een neurologische stoornis die gedurende de eerste drie levensjaren kan verschijnen en een invloed heeft op de normale ontwikkeling. Kinderen en volwassenen met autisme hebben problemen met verbale en non-verbale communicatie, sociale interactie en activiteiten die met het voorstellingsvermogen te maken hebben, met inbegrip van spel. Ze lijden vaak aan sensorische beschadigingen, slaapstoornissen en chronische maag- en darmproblemen. Het autistische individu kan vreemde, zich herhalende lichaamsbewegingen vertonen en kan ernstig beperkt zijn in zijn leervermogen. Het is tegenwoordig de op twee na meest voorkomende ontwikkelingsstoornis in de wereld, en men zegt dat ten minste 10-miljoen mensen eraan lijden. Er is geen van overheidswege goedgekeurde medische behandeling van autisme.

Waardoor wordt autisme veroorzaakt? Hoe wordt de diagnose gesteld? Verdwijnen de symptomen ervan na de jeugd?

Autisme is voor het eerst in 1943 geïdentificeerd. Terwijl men eerst geloofde dat het een geestelijke ziekte was, denkt men nu dat er een biochemische oorzaak van de stoornis is die gekenmerkt wordt door fysiologische veranderingen in de hersenen, die blijkbaar in de vroege jeugd plaats vinden. MRI studies op autopsies van autistische hersenen vertonen afwijkingen in de specifieke hersenstructuur. Men denkt dat in sommige gevallen een ongeïdentificeerde reactiestarter een aanleg voor de toestand omzet in een stoornis. Er zijn een reeks mogelijke reactiestarters, zoals reacties op inentingen, antibiotica, vergif in de omgeving, allergieën en ernstige voedselallergieën.

De diagnose autisme wordt gesteld wanneer het kind een nader omschreven aantal karakteristieken vertoont wat betreft communicatie als gedrag – en ontwikkelingsniveaus, die niet bij de leeftijdsgroep horen. Omdat de symptomen van autisme in heel wat gebieden kunnen voorkomen, kan een multidisciplinair team met inbegrip van een neuroloog, psycholoog, logopedist en een ontwikkelingskinderarts geraadpleegd worden. Het merendeel van de mensen die de stoornis ontwikkelen, vertonen hun hele leven een zekere mate van autisme.

Welke behandeling wordt momenteel voor autisme toegepast?

Er is geen van overheidswege (V.S.) goedgekeurde medische behandeling van autisme. Er zijn behandelingen tegen veel van de symptomen van de stoornis, met inbegrip van gedragsmodificatie, logopedie, sensorische integratie, gehoortraining en dieetvoorschriften. Een combinatie echter van een aantal benaderingen lijkt positievere resultaten te behalen.

Wat is secretine?

Secretine is een hormoon dat vrijkomt uit de dunne darm door gedeeltelijk verteerd voedsel van de maag. Van dit hormoon weet men dat het de pancreas prikkelt om een vloeistof af te scheiden met een hoge concentratie bicarbonaat dat, op zijn beurt, het zuur in de maag neutraliseert. Dit neutraliseren is nodig voor een aantal enzymen om het afbreken van voedsel en de absorptie van voedsel te bewerkstelligen. De Amerikaanse overheid heeft het gebruik van secretine goedgekeurd om bepaalde maagdarmstoornissen te onderzoeken, Ferring Pharmaceuticals heeft het hormoon dat van varkens afkomstig is hiervoor in de V.S. ontwikkeld,

Wat is de connectie tussen autisme en secretine?

Secretine heeft onlangs aandacht gekregen als mogelijke doorbraak bij de behandeling voor autisme, nadat het hormoon aan een kind was toegediend dat aan chronische diarree leed, geassocieerd met autisme. Het onderzoek leverde weinig op wat betreft de maagdarmstoornis. Maar de dagen daarna begon het kind van drie jaar dat voor die tijd niet kon spreken opmerkelijke gedragsvorderingen te vertonen. Het maakte meer oogcontact met zijn ouders, sliep de hele nacht door en had een normale stoelgang. Na twee weken verdwenen zijn gelaats-tics en ging hij eenvoudige zinnetjes zeggen als “lk wil sap” en “lk hou van je.” Met verschillende behandelingen en therapie is hij gedurende een periode van drie jaar vooruitgang blijven vertonen. Toen een aantal kinderen een lichte tot significante verbetering vertoonden na een enkele secretine injectie, werd het bericht snel verspreid.

Kan secretine autisme genezen?

Het is onwaarschijnlijk dat autistische patiënten door secretine genezen zullen worden. Als de biologische effecten die met behulp van secretine gezien worden, nagedaan worden in klinische trials, zou het een nieuwe therapie zijn voor autisme, waardoor de patiënt meer baat heeft bij logopedie en andere vormen van educatieve interventie.

Hoe lang moet secretine worden toegediend aan patiënten?

Terwijl dit alleen maar door middel van klinische proeven bepaald kan worden, is het waarschijnlijk dat de mogelijke voordelen van secretine zullen toenemen bij verschillende vormen van behandelingen.

Hoe werkt secretine?

Er wordt klinisch research verricht dat deze vraag misschien kan beantwoorden. Naast de directe effecten ervan op het verbeteren van de maag en darmfunctie, kan secretine het serotonineniveau beïnvloeden, een bekende neurotransmitter. Het zou ook mogelijk kunnen zijn dat de secretine-receptoren in de hersenen verantwoordelijk zijn voor een deel van de getoonde vooruitgang.

Wat is de potentiële markt voor secretine bij de behandeling van autisme?

Andere natuurlijke hormonen die onvoldoende aanwezig zijn in sommige individuen zijn algemeen voorgeschreven medicijnen geworden. Dit biedt een nuttige standaard om de mogelijke markt voor secretine te meten. Deze omvatten insuline, erythropoetine, bèta-interferon, menselijk groeihormoon, elk met een jaarlijkse verkoop van meer dan een miljard dollar wereldwijd.

Wie komt voor behandeling met secretine in aanmerking?

Wij weten het niet. Wij dachten te vinden dat bepaalde categorieën autistische personen waarschijnlijk meer vooruitgang zouden vertonen dan anderen; bijvoorbeeld: laagfunctionerend tegenover hoogfunctionerende, degenen met diarree tegenover degenen met een normale stoelgang, een vroeg begin van de ziekte tegenover een laat, jongens tegenover meisjes, jonger tegenover ouder. Tot dusver zijn geen van deze verwachtingen uit gekomen, hoewel er een kleine neiging is van degenen met diarree om beter gedrag te vertonen met secretine, maar dit is te verwaarlozen. Als wij op artsen afgaan die patiënten een infuus hebben gegeven vertoont ten minste 75% van de autistische spectrum patiënten vooruitgang door secretine, maar wij kunnen niet duidelijk een subgroep eruit halen die het opvallend beter of slechter doet dan de totale groep. Laboratorium testen, zoals bloedsecretine- of bloedammoniakniveaus, kunnen voorspellend blijken.

Wat is de beste dosering?

Dat weten we niet. De Ferring Company suggereert 1.0 à 2.0 Klinische Units secretine per kg lichaamsgewicht (let wel: voor het diagnosticeren van spijsverteringsstoornissen- niet voor het behandelen van autisme), en dat is wat velen krijgen. Uit onze gegevens blijkt echter dat doseringen variëren van 0.5 tot 7.3 CU per kg. Als wij alleen maar kijken naar die tussen 2.0 CU/kg en 5.2 CU/kg, en de gevallen aan de uiteinden negeren, wordt er geen voordeel opgemerkt van het voorschrijven van grotere hoeveelheden. Er zijn iets meer negatieve reacties (bijvoorbeeld, hyperactiviteit) bij degenen die een grotere dosering krijgen. Uitgaande van de huidige gegevens, denken wij dat binnen een paar jaar, wanneer we meer weten, de optimale dosis tussen 2.0 en 3.5 CU/kg zal zijn, gemiddeld, hoewel sommigen minder nodig zullen hebben en anderen meer (Sommigen doen het goed op 1.0 CU/kg.)

Welke vooruitgang wordt vertoond?

Zeer veel, en het zijn vorderingen die van belang zijn bij autisme : oogcontact, bewustzijn, sociaal gedrag, spraak, enzovoorts. Een onverwacht bijkomend voordeel is betere slaap, verschillende kinderen slapen de nacht na het infuus.

Hoe zit het met de bijwerkingen?

Secretine wordt al meer dan 50 jaar toegepast als een diagnostiek product, met uiterst kleine bijwerkingen. Wat betreft patiënten die voor autisme behandeld worden, zijn de bijwerkingen tot nog toe ook minimaal geweest. Het neveneffect dat men het meest meldt is hyperactiviteit variërend van een paar dagen tot een week volgende op de toediening. Lange termijneffecten van herhaalde behandelingen zijn onbekend.

Ongeveer eenderde van de kinderen toonde een negatieve reactie, meestal hyperactiviteit, en sommige een mate van agressie, een paar dagen tot een week na toediening. Bij slechts een paar gevallen waren de problemen ernstiger. Veel autistische kinderen hebben echter periodes van gestoord gedrag ook zonder secretine. Omdat er geen controlegroep van onbehandelde autistische kinderen is, kunnen wij niet weten of de problemen in een of alle gevallen inderdaad door secretine veroorzaakt zijn. Er wordt gespeculeerd dat gedragproblemen waarschijnlijker zijn bij kinderen die medicijnen gebruiken, met name tegen aanvallen, maar er zijn te weinig gegevens om dit te bevestigen of te ontkennen.

Wat is het beste tijdschema voor de toediening van secretine?

Wij weten het niet. Er zijn nog te weinig gegevens over. Men zegt 5 à 6 weken, maar we weten het niet. Wat we wel weten is dat als kinderen er baat bij hebben, dit snel duidelijk is, en dat er een piek aan het einde van de tweede week zichtbaar is. Wij hebben daarom de klinische researchers verteld dat optimale pauze tussen toediening en evaluatief testen ongeveer twee weken is.

Terwijl de vage omtrekken van de antwoorden op sommige van onze vragen duidelijker beginnen te worden, hebben wij veel meer gegevens nodig om met de benodigde informatie voor de dag te kunnen komen.

Bij de vragen die er nog zijn:

  • Leeftijd?
Hoe goed reageren adolescenten en volwassenen op secretine? Het is nog te vroeg om het precies te weten, maar het begint duidelijk te worden dat zowel teenagers als volwassenen vooruit gaan evenals kinderen.
  • lnfusen herhalen?
Als het eerste en/of het tweede infuus geen duidelijk resultaat oplevert, is het dan de moeite om er mee door te gaan?
  • Terugval?
Hoe lang duurt het totdat er een terugval plaats vindt nadat met secretine is gestopt, en vallen sommige verbeteringen eerder terug dan andere? Soms wordt vijf weken genoemd, maar we hebben eigenlijk geen antwoord op deze vraag.
  • Bijwerkingen?
Waardoor worden bijwerkingen veroorzaakt?
  • Beïnvloeden medicijnen, diëten, infecties en andere factoren de resultaten?
Wij weten het niet.